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不久，南道的莎车王弟呼屠征杀了亲汉国王万年与汉使奚充国，自立为王，并煽动南道诸国叛离汉朝，南道因此阻断不通 [177] 。当时郑吉还在北道，恰奉宣帝派遣冯奉世正出使大宛途中。冯奉世果断行动，征发西域诸国兵15000余，进攻莎车，打下了都城，平定了南道，并把惊惧自杀的呼屠徵首级，一路传送到长安 [178] 。此乃宣帝元康元年（前65年）的事。冯奉世之后到了大宛国，国王对他尤其礼敬，因此还得到该国名马“象龙”，带回了长安 [179] 。
神爵二年（前60年），匈奴日逐王先贤掸带着数万人投降汉朝，宣帝特派郑吉，发渠犁、龟兹诸国兵5万，前往迎降，一直护送至京师长安，路上有逃亡者，即斩杀。郑吉破车师，降日逐王，声威大震西域，宣帝乃拜之为西域都护，封安远侯，兼护车师以西北道诸国。郑吉遂在西域中心，设置幕府，修筑乌垒城，距阳关2700余里，统领天山南北，汉朝号令得以正式颁行于辽阔西域 [90] 。
西域都护的设置，不仅是汉王朝，更是华夏史上一个划时代的大事件。自张骞之后，七十余载汉匈相争，直至匈奴日逐王归降之际，随着西域都护的设立，西域广袤地域正式归汉朝管辖。
大破西羌
西陲之羌，盘踞青、陇，民风剽悍，勇猛好战，策应匈奴，扰我边疆。宣帝遣赵充国讨伐，两年完全平定，因置金城属国安置降羌，也就是西域都护设立的那一年。
武帝后期，聚居在现今青海省境内的羌族，经常向内地侵扰，攻城略地。匈奴也想联合羌人共同侵扰汉朝。面对这种形势，武帝曾提出要斩断匈奴右臂，指的正是这种联合，但派去的士兵也为羌人所败。这时，羌入又逐渐向湟水以北移动，找寻农民弃耕的地方去放牧。同时羌人各部落也有联合一致的趋向，郡县官吏也禁止不了。这时匈奴又想勾结羌人，以扩大对汉西部的侵扰。汉朝派往浩窖（今青海省大通河东岸）的军队，被羌人打败，损失甚众。
宣帝期间，光禄大夫义渠安国出使到了羌族，羌先零部落酋长向他表示要北渡湟水，到汉民不种田的地方畜牧 [180] 。义渠安国向朝廷报告这个情况。赵充国弹劾义渠安国奉使失职。从此以后，羌人依照以前的话，擅自渡过湟水，当地汉朝的郡县长官不能禁止 [181] 。元康三年（前63年），先零部落与各个羌族部落酋长二百多人“解仇交质”，订立盟约，打算共同侵扰汉朝地区 [182] 。宣帝知道了这事，问赵充国如何对策，赵充国指出，羌人为患，一是羌族原来各部落互相攻击，易于控制，但近几年来他们“解仇合约”，共同反汉；二是羌族与匈奴早就打算联合；三是羌族还可能“结联他种”，即与其他种族联合。所以他提出“宜及未然为之备”的建议 [183] 。过了一个多月，小月氏部落的羌侯狼何果派人到匈奴借兵，打算攻击鄯善、敦煌，以切断汉朝与西域的通道。赵充国估计事情不那么简单，需要深谋远虑。他向朝廷提出建议：一是加强军事上的边防；二是离间羌族各部落而侦探其预谋。